AG Ophthalmo-Onkologie

Maligne Tumoren am und im Auge können zur Erblindung führen und stellen gegebenenfalls eine lebensbedrohliche Erkrankung dar. Das uveale Melanom, welches in der Aderhaut, dem Ziliarkörper oder der Iris vorkommen kann, ist dabei das häufigste intraokuläre Primärmalignom im Erwachsenenalter. Uveale Melanome haben eine Neigung zur hämatogenen Metastasierung, vornehmlich in die Leber. Karzinome und Melanome der Bindehaut stellen dagegen die häufigsten malignen Tumoren der Augenoberfläche dar. Diese neigen eher zu einer Metastasierung in die loco-regionalen Lymphknoten.

Für Patienten mit einer metastasierenden Tumorerkrankung des Auges gibt es derzeit keine erfolgreichen Therapieoptionen. Denn trotz erfolgreicher Behandlung des Primärtumors sterben mittelfristig bis zu 50 % dieser Patienten an Fernmetastasen. Daher ist ein besseres Verständnis der grundlegenden molekularen und zellulären Mechanismen, die zu einer Metastasierung führen, erforderlich, um neue und wirksame Therapiestrategien entwickeln zu können.

Unsere experimentelle Arbeitsgruppe fokussiert sich daher auf die Untersuchung dieser molekularen und zellulären Metastasierungsmechanismen. Auf Basis unserer Erkenntnisse werden dann neue Therapieoptionen entwickelt. Diese sollen die Metastasierung verhindern und dadurch das Überleben der Patienten signifikant verlängern.

Zur Person

Klinische Schwerpunkte

  • Erkrankungen der Augenlider, Tränenwege, Orbita und Augenoberfläche
  • Tumoren am und im Auge
  • Augenprothetik

Operative Schwerpunkte

  • Komplette Lid-Chirurgie
  • Minimal-invasive wie offene Tränenweg-Chirurgie
  • Orbita-Chirurgie
  • Tumorchirurgie am und im Auge
  • Pterygium-Chirurgie

Wissenschaftliche Schwerpunkte

Wichtige Publikationen im Bereich Ophthalmoonkologie

  1. Rokohl AC, Koch KR, Mor JM, Loreck N, Schlaak M, Mauch C, Bechrakis NE, Mohi A, Kakkassery V, Heindl LM. Personalisierte Medizin in der Behandlung von periokulären Tumoren: Zielgerichtete Therapien und der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren [Personalized medicine in the treatment of periocular tumors: Targeted treatment and use of immune checkpoint inhibitors]. Ophthalmologe. 2020 Jun;117(6):521-527. German. doi: 10.1007/s00347-019-01034-z. PMID: 31938823.
  2. Heindl LM. Periokuläres Basalzellkarzinom [Periocular basal cell carcinoma]. Ophthalmologe. 2020 Feb;117(2):93-94. German. doi: 10.1007/s00347-019-01026-z. PMID: 32034522.
  3. Schlereth SL, Iden S, Mescher M, Ksander BR, Bosch JJ, Cursiefen C, Heindl LM. A Novel Model of Metastatic Conjunctival Melanoma in Immune-Competent Mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Sep;56(10):5965-73. doi: 10.1167/iovs.15-17290. PMID: 26377082.
  4. Refaian N, Schlereth SL, Koch KR, Notara M, Hos D, Mescher M, Iden S, Bosch JJ, Jager MJ, Cursiefen C, Heindl LM. Comparing the Hem- and Lymphangiogenic Profile of Conjunctival and Uveal Melanoma Cell Lines. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Aug;56(9):5691-7. doi: 10.1167/iovs.15-16829. PMID: 26313304.
  5. Schlereth SL, Refaian N, Iden S, Cursiefen C, Heindl LM. Impact of the prolymphangiogenic crosstalk in the tumor microenvironment on lymphatic cancer metastasis. Biomed Res Int. 2014;2014:639058. doi: 10.1155/2014/639058. Epub 2014 Sep 1. PMID: 25254213; PMCID: PMC4165560.

Wichtige Publikationen im Bereich Ophthalmoplastische & rekonstruktive Chirurgie

  1. Guo Y, Schaub F, Mor JM, Jia R, Koch KR, Heindl LM (2020) A Simple Standardized Three-Dimensional Anthropometry for the Periocular Region in a European Population. Plast Reconstr Surg 145 (3):514e-523e. doi:10.1097/PRS.0000000000006555
  2. Guo Y, Rokohl AC, Kroth K, Li S, Lin M, Jia R, Heindl LM (2020) Endoscopy-guided diode laser-assisted transcaruncular StopLoss Jones tube implantation for canalicular obstructions in primary surgery. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. doi:10.1007/s00417-020-04942-y
  3. Guo Y, Hou X, Rokohl AC, Jia R, Heindl LM (2020) Reliability of Periocular Anthropometry: A Comparison of Direct, 2-Dimensional, and 3-Dimensional Techniques. Dermatol Surg 46 (9):e23-e31. doi:10.1097/DSS.0000000000002243
  4. Kopecky A, Koch KR, Schroedl F, Rokohl AC, Nemcansky J, Heindl LM (2019) [Cheek-midface lift for revision following failed excessive lower eyelid blepharoplasty]. Ophthalmologe 116 (5):472-476. doi:10.1007/s00347-018-0831-9
  5. Mor JM, Guo Y, Koch KR, Heindl LM (2017) Transcanalicular Diode Laser-assisted Dacryocystorhinostomy for the Treatment of Primary Acquired Nasolacrimal Duct Obstruction. J Vis Exp (128). doi:10.3791/55981

Wichtige Publikationen im Bereich Augenprothetik

  1. Rokohl AC, Trester M, Guo Y, Adler W, Jaeger VK, Loreck N, Mor JM, Pine KR, Heindl LM (2020) Dry anophthalmic socket syndrome - Standardized clinical evaluation of symptoms and signs. Ocul Surf 18: 453-459 DOI 10.1016/j.jtos.2020.05.001
  2. Heindl LM, Trester M, Guo Y, Zwiener F, Sadat N, Pine NS, Pine KR, Traweger A, Rokohl AC (2020) Anxiety and depression in patients wearing prosthetic eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol DOI 10.1007/s00417-020-04908-0
  3. Rokohl AC, Trester M, Pine KR, Heindl LM (2019) Risk of breakage of cryolite glass prosthetic eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 257: 437-438 DOI 10.1007/s00417-018-4155-x
  4. Rokohl AC, Adler W, Koch KR, Mor JM, Jia R, Trester M, Pine NS, Pine KR, Heindl LM (2019) Cryolite glass prosthetic eyes - the response of the anophthalmic socket. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 257: 2015-2023 DOI 10.1007/s00417-019-04395-y
  5. Rokohl AC, Koch KR, Adler W, Trester M, Trester W, Pine NS, Pine KR, Heindl LM (2018) Concerns of anophthalmic patients - a comparison between cryolite glass and polymethyl methacrylate prosthetic eye wearers. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 256: 1203-1208 DOI 10.1007/s00417-018-3942-8

Forschungsschwerpunkte

Tumormicroenvironment (TME) als neues therapeutisches Target
Abbildung: Untersuchung des Tumormicroenvironments bei okulären Melanomen. (A) Blutendothelzellen (grün: CD31 positiv) als Beispiel für Gefäße im okulären Melanom (rot: Melanoma Pan positiv). (B) Makrophagen (rot: CD68 positiv) als Beispiel für Immunzellen im okulären Melanom (rot: Melanoma Pan positiv). Maßstabbalken: 100 µm. Quelle: Uniklinik Köln

Das komplexe, dynamische und heterogene TME besteht aus zellulären und nicht-zellulären Komponenten. Hierzu zählen unter anderem Stromazellen, wie die Blut- und Lymphendothelzellen und Immunzellen sowie die extrazelluläre Matrix und sekretierte Moleküle, wie Wachstumsfaktoren. Alle Komponenten des Tumors, einschließlich des TMEs können miteinander interagieren und das Tumorwachstum sowie die Metastasierung beeinflussen. Bei den bisher entwickelten Therapiekonzepten wurden diese Interaktionen häufig außeracht gelassen. Aus diesem Grund ist die Untersuchung des TME sowie dessen Interaktionen mit den Tumorzellen ein Schwerpunkt in unserer Arbeitsgruppe.

Tumor-assoziierte Häm- und Lymphangiogenese als neues therapeutisches Target
Abbildung: Untersuchung des Migrationsverhaltens von okulären Melanomen. (A) Migration von Blutendothelzellen (BECs), wenn diese mit den sekretierten Faktoren von Melanozyten (links) oder Melanomzellen (rechts) über 45 Stunden in Kontakt kommen. (B) Migration von Lymphendothelzellen (LECs), wenn diese mit den sekretierten Faktoren von Melanozyten (links) oder Melanomzellen (rechts) über 45 Stunden in Kontakt kommen. Maßstabbalken: 250 µm. Quelle: Uniklinik Köln

Die Ausbildung neuer aus bereits bestehenden Blut- und Lymphgefäßen (Häm- und Lymphangiogenese) gilt als ein entscheidender Risikofaktor für die Metastasierung und Mortalität bei verschiedenen nicht-okulären Neoplasien. Unsere Arbeitsgruppe konnte erstmals das Vorhandensein einer tumor-assoziierten Lymphangiogenese auch bei malignen Tumoren der Augenoberfläche nachweisen. Diese tumor-induzierten Lymphgefäße korrelieren signifikant mit der lymphogenen Metastasierung, dem Rezidivrisiko und der Mortalität. Daher ist ein Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe die Etablierung neuer nicht-invasiver klinischer Risikoscores wie auch neuer adjuvanter anti(lymph)angiogener Therapien in der klinischen Versorgung von malignen Tumoren des Auges, um das Rezidiv-, Metastasierungs- und Mortalitätsrisiko dieser Patienten zu verringern.

Tumorassozierte Immunzellinfiltration als neues therapeutisches Target

Immunsystem ist essentieller Bestandteil des TMEs, welches die maligne Transformation, das Tumorwachstum, die Metastasierung sowie das Ansprechen auf Chemotherapeutika beeinflusst. Im Mittelpunkt dieser Vorgänge stehen neben zytotoxische T-Zellen insbesondere tumorassoziierte Makrophagen (TAM). Aus diesem Grund ist die Untersuchung von adjuvanten Therapien in Form von immunmodulierenden Therapeutika ein weiterer Schwerpunkt unsere Arbeitsgruppe. Unser Ziel ist es, das Tumorwachstum, die Rezidivraten und die Metastasierung bei Patienten mit okulären Karzinomen und Melanomen zu reduzieren und so das Überleben dieser Patienten zu verbessern.

Identifizierung von Proteinen als neues therapeutisches Target
Abbildung: Expressions- und Sekretionsprofile von okulären Melanomen. (A) Protein Expression von okulären Melanomzellen in Relation zu Melanozyten. (B) Protein Sekretion von okulären Melanomzellen in Relation zu Melanozyten. Schwarte Kreise zeigen nicht signifikant regulierte Proteine und rote Kreise zeigen signifikant regulierte Proteine von Melanomzellen im Vergleich zu Melanozyten. Quelle: Uniklinik Köln

Proteine sind Schlüsselakteure in allen zellulären Prozessen. Sie fungieren unter anderem als Signaltransduktionsmoleküle und vermitteln die zelluläre Kommunikation zwischen verschiedenen Zellen. In einer Vielzahl von Erkrankungen unter anderem auch bei Tumorerkrankungen können pathologische Veränderungen in der Expression, Sekretion und der Signaltransduktion von Proteinen nachgewiesen werden. Dies stellt die Grundlage dar, um die molekularen und zellulären Tumor- und Metastasierungsmechanismen von okulären Karzinomen und Melanomen zu entschlüsseln. Daher ist ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe die Untersuchung und Identifizierung von neuen Proteinen, welche bei der Tumorentstehung, dem Tumorwachstum und der Metastasierung von okulären Karzinomen und Melanomen beteiligt sind.

Testung von neuen therapeutischen Targets in vitro und in vivo

Die neu Identifizierten Targets werden vorerst in vitro auf ihren Einfluss auf die Tumorzellen selbst und die verschiedenen Zellen des TMEs sowie die Kombination untersucht. Hierzu führen wir ein breites Spektrum an funktionellen Assays durch, um Beispielsweise den Einfluss auf die Hem- und Lymphangiogenese, welche im Mittelpunkt der Metastasierung steht zu untersuchen. Anschließend werden vielversprechende neue therapeutische Targets in vivo auf deren reduzieren Einfluss auf die Tumorentstehung, das Tumorwachstum und der Metastasierung hin analysiert. Dies stellt die Basis für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte für Patienten mit okulären Karzinomen und Melanomen dar. Daher ist die Testung ebenso ein wichtiger Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe.

Translationale Forschung (klinische Studien)

Besonders Patienten mit einem uvealen Melanom, welche eine Monosomie 3 aufweisen, haben eine dramatisch schlechte Prognose. Die meisten Patienten entwickeln Metastasen in der Leber und weisen ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko auf. Ein neuerer und sehr vielversprechender Ansatz ist die personalisierten „Tumorimpfung“ für Hochrisikopatienten (Monosomie 3) mit einem uvealen Melanom. Hierzu werden die immunregulatorischen dendritischen Zellen (DCs) ex vivo angezogen und mit spezifischen Tumorantigenen beladen. Diese modulierten DCs werden dem Patienten wieder verabreicht und führen zur Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen, wodurch eine Immunantwort gegen die geimpften Tumorantigene induziert wird. So wird das eigene Immunsystem genutzt, um die Tumorzellen zu eliminieren.

Die Ophthalmo-Onkologie findet sich als „Emerging field“ eingebunden im Centrum für Integrierte Onkologie Aachen Bonn Köln Düsseldorf (CIO), das durch die Deutsche Krebshilfe gefördert wird. Darüber hinaus bestehen enge Kooperationen mit dem Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD) und dem Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK).

Förderungen

  • Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) u.a. Teilprojekt der DFG geförderten  Forschungsgruppe FOR 2240 „(Lymph)Angiogenesis And Cellular Immunity In Inflammatory Disease Of The Eye“
  • Deutsche Krebshilfe
  • Dr. Werner Jackstädt-Stiftung
  • Nolting-Stiftung
  • Imhoff-Stiftung
  • Forschung für das Sehen e.V.
  • Brigitte und Dr. Konstanze Wegener-Stiftung
  • Marie-Louise Geissler-Stiftung
  • Ernst und Berta Grimmke Stiftung
  • Köln Fortune, Medizinische Fakultät, Universität zu Köln
Kooperationspartner

Prof. Bruce Ksander, Schepens Eye Research Institute, Massachusetts Eye and Ear Infirmary and Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, USA

Dr. Margarete Karg, Schepens Eye Research Institute, Massachusetts Eye and Ear Infirmary and Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, USA

Dr. Jacobus J. Bosch, CRC Core Facility, Zentrum für frühe klinische Studien und Arzneiforschung, Medizinische Hochschule Hannover, Deutschland

Prof. Renbing Jia, Department of Ophthalmology, Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China

Dr. Christian Frese, Proteomics Research Platform, Max Planck Unit for the Science of Pathogens, Berlin, Deutschland

Dr. Yue Zhao & Dr. Hakan Alakus, Chirurgische Forschungslabor für Molekulare Onkologie, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Tumor- und Transplantationschirurgie, Uniklinik Köln, Deutschland

Prof. Dr. Falk Schrödl, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Paracelsus Universität Salzburg, Österreich

Publikationen

Rokohl AC, Koch KR, Mor JM, Loreck N, Schlaak M, Mauch C, Bechrakis NE, Mohi A, Kakkassery V, Heindl LM. Personalisierte Medizin in der Behandlung von periokulären Tumoren: Zielgerichtete Therapien und der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren [Personalized medicine in the treatment of periocular tumors: Targeted treatment and use of immune checkpoint inhibitors]. Ophthalmologe. 2020 Jun;117(6):521-527. German. doi: 10.1007/s00347-019-01034-z. PMID: 31938823.

Heindl LM. Periokuläres Basalzellkarzinom [Periocular basal cell carcinoma]. Ophthalmologe. 2020 Feb;117(2):93-94. German. doi: 10.1007/s00347-019-01026-z. PMID: 32034522.

Kakkassery V, Heindl LM. Standardvorgehensweise bei Basalzellkarzinom am Auge [Standard operation procedure in periorbital basal cell carcinoma]. Ophthalmologe. 2020 Feb;117(2):124. German. doi: 10.1007/s00347-019-01019-y. PMID: 31820083.

Schuler-Thurner B, Bartz-Schmidt KU, Bornfeld N, Cursiefen C, Fuisting B, Grisanti S, Heindl LM, Holbach L, Keserü M, Knorr H, Koch K, Kruse F, Meiller R, Metz C, Meyer-ter-Vehn T, Much M, Reinsberg M, Schliep S, Seitz B, Schuler G, Süsskind D, Viestenz A, Wagenfeld L, Zeschnigk M. Immuntherapie beim Aderhautmelanom: Vakzination gegen Krebs. Multizentrische adjuvante Phase-III-Impfstudie mit Tumor-RNA-beladenen dendritischen Zellen bei neu diagnostizierten, großen Uveamelanomen [Immunotherapy of uveal melanoma: vaccination against cancer. Multicenter adjuvant phase 3 vaccination study using dendritic cells laden with tumor RNA for large newly diagnosed uveal melanoma]. Ophthalmologe. 2015 Dec;112(12):1017-21. German. doi: 10.1007/s00347-015-0162-z. PMID: 26602097.

Schlereth SL, Iden S, Mescher M, Ksander BR, Bosch JJ, Cursiefen C, Heindl LM. A Novel Model of Metastatic Conjunctival Melanoma in Immune-Competent Mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Sep;56(10):5965-73. doi: 10.1167/iovs.15-17290. PMID: 26377082.

Refaian N, Schlereth SL, Koch KR, Notara M, Hos D, Mescher M, Iden S, Bosch JJ, Jager MJ, Cursiefen C, Heindl LM. Comparing the Hem- and Lymphangiogenic Profile of Conjunctival and Uveal Melanoma Cell Lines. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Aug;56(9):5691-7. doi: 10.1167/iovs.15-16829. PMID: 26313304.

Schlereth SL, Refaian N, Iden S, Cursiefen C, Heindl LM. Impact of the prolymphangiogenic crosstalk in the tumor microenvironment on lymphatic cancer metastasis. Biomed Res Int. 2014;2014:639058. doi: 10.1155/2014/639058. Epub 2014 Sep 1. PMID: 25254213; PMCID: PMC4165560.

Koch KR, Refaian N, Hos D, Schlereth SL, Bosch JJ, Cursiefen C, Heindl LM. Autocrine impact of VEGF-A on uveal melanoma cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Apr 25;55(4):2697-704. doi: 10.1167/iovs.13-13254. PMID: 24677103.

Dissertationsangebote

Ständig werden motivierteste Studentinnen und Studenten für experimentelle Doktorarbeiten gesucht. Eine Hospitation in unserer Arbeitsgruppe ist sehr gerne möglich. Bei Interesse können Sie sich gerne an obige Kontaktadresse wenden.

Das Team

Nasrin Refaian, M. Sc. (stellvertretende Leitung)
Dr. Alexander C. Rokohl
Dr. Joel M. Mor
Dr. Simona Schlereth
Daria Lehrmann, M. Sc.
Jennifer Peil, M. Sc.
Michael Simon
Lara Goesmann
Serra Acelya Gecmez

So finden Sie uns

Gebäude 74, Foto: Uniklinik Köln
Gebäude 74, Foto: Uniklinik Köln
Labor, Foto: Uniklinik Köln
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Labor, Foto: Uniklinik Köln
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Universitätsklinikum Köln
Verfügungsgebäude Forschung (Gebäude 74, Lageplan)
AG Heindl (Ophthalmo-Onkologie)
1. OG, Raum 1.021
Weyertal 115c
50931 Köln

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